Rituximab - Wikipedia

Rituximab vertrieben unter dem Markennamen Rituxan ist ein Medikament, das zur Behandlung bestimmter Autoimmunkrankheiten und Krebsarten verwendet wird. ^[2] Es wird für das Non-Hodgkin-Lymphom, chronisch, verwendet lymphozytäre Leukämie, rheumatoide Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, Pemphigus vulgaris, Myasthenia gravis und mukokutane Ulkus-positive Ulkusgeschwüre. ^[2][3][4][5] Es wird durch langsame Injektion in eine Vene verabreicht Sie treten häufig innerhalb von zwei Stunden nach Einnahme der Medikation auf, einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, niedriger Blutdruck und Atemnot. ^[2] Andere schwere Nebenwirkungen umfassen die Reaktivierung von Hepatitis B bei zuvor Infizierten, die progressive multifokale Leukoenzephalopathie und die toxische epidermale Nekrolyse ^[2] Es ist unklar, ob die Anwendung während der Schwangerschaft für das Baby sicher ist. ^[2]

Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen das Protein CD20, das primari ist Auf der Oberfläche von Immunsystem-B-Zellen gefunden. ^[6] Wenn es an dieses Protein bindet, löst es den Zelltod aus. ^[2]

Rituximab wurde 1997 für die medizinische Verwendung zugelassen. ^[6] Es steht auf der Liste der essentiellen Weltgesundheitsorganisation Arzneimittel, die wirksamsten und sichersten Arzneimittel, die in einem Gesundheitssystem benötigt werden. ^[7] Der Großhandelspreis in den Entwicklungsländern belief sich ab 2014 auf 148–496 US-Dollar pro 100 mg. ^[8] Im Vereinigten Königreich kostete dieser Betrag den NHS ungefähr £ 182 im Jahr 2015. ^[9] Der durchschnittliche Großhandelspreis einer typischen Behandlung von rheumatoider Arthritis (1.000 mg iv Dosis, 2 Wochen Abstand) in den Vereinigten Staaten hätte 2014 bei 14.100 $ pro Monat gelegen (705 $ pro 100 mg), ^[10] jedoch Das Patent ist 2016 abgelaufen. ^[11] Eine Reihe von Biosimilars wurde eingeführt. ^[11]

Medizinische Verwendung [ edit ]

Rituximab zerstört sowohl normale als auch maligne B-Zellen, die CD20 enthalten Oberflächen und wird daher verwendet, um Krankheiten zu behandeln, die charakteristisch sind zu viele B-Zellen, überaktive B-Zellen oder dysfunktionelle B-Zellen.

Hämatologische Krebserkrankungen [ edit ]

Rituximab wird zur Behandlung von Krebserkrankungen des weißen Blutsystems wie Leukämien und Lymphomen, einschließlich Nicht-Hodgkin-Lymphom und Lymphozyten, verwendet ^[12]

Autoimmunkrankheiten [ edit ]

Es wurde gezeigt, dass Rituximab in drei randomisierten kontrollierten Studien eine wirksame Behandlung der rheumatoiden Arthritis darstellt, und ist nun zur Verwendung bei refraktärer rheumatoider Krankheit zugelassen. ^[13] ] In den Vereinigten Staaten wurde es von der FDA für die Verwendung in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Verringerung der Anzeichen und Symptome bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis stark aktiver rheumatoider Arthritis (RA) zugelassen, die auf ein oder mehrere Medikamente nicht ausreichend reagiert hatten -TNF-alpha-Therapie. In Europa ist die Lizenz etwas restriktiver: Sie ist zur Verwendung in Kombination mit MTX bei Patienten mit schwerer aktiver RA, die auf eine oder mehrere Anti-TNF-Therapien nicht ausreichend angesprochen haben, zugelassen. ^[14]

Es gibt Hinweise auf Wirksamkeit, aber nicht unbedingt die Sicherheit in einer Reihe anderer Autoimmunkrankheiten, und Rituximab wird im Off-Label-Bereich häufig zur Behandlung schwieriger Fälle von Multipler Sklerose verwendet. ^[15] Systemischer Lupus erythematodes, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und Autoimmunanämie. ^[16] Die gefährlichsten Zu den seltensten Nebenwirkungen zählt jedoch eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), die in der Regel tödlich verläuft. Es wurde jedoch nur eine sehr geringe Anzahl von Fällen bei Autoimmunkrankheiten beobachtet. ^[16][17]

Andere Autoimmunkrankheiten, die mit Rituximab behandelt wurden, umfassen autoimmune hämolytische Anämie, reine Erythrozytenplasie, thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP), ^[18] idiopathische Thrombozytopenie Purpura (ITP), ^[19][20] Evans-Syndrom, ^[21] Vaskulitis (z. B. Granulomatose mit Polyangiitis), bullöse Hautstörungen (z. B. Pemphigus, Pemphigoid) - mit sehr ermutigenden Ergebnissen von etwa 85% schnelle Erholung bei Pemphigus gemäß einem Jahr 2006 Studie), ^[22] Typ-1-Diabetes mellitus, Sjögren-Syndrom, Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis und Morbus Devic, ^[23] Graves-Ophthalmopathie, ^[24] Autoimmun-Pankreatitis, ^[25] Opsoclonus myoclonus syndrome (OMS), [1990] IgG4-bedingte Erkrankung. ^[27] Es gibt Hinweise darauf, dass sie bei der Behandlung von IgA-vermittelten Autoimmunerkrankungen unwirksam ist. ^[28]

Organtransplantationen [ edit ] [19659021] Rituximab wird bei der Behandlung von Nierentransplantaten off-label verwendet. Dieses Medikament kann bei Transplantaten mit inkompatiblen Blutgruppen von Nutzen sein. Es wird auch als Induktionstherapie bei stark sensibilisierten Patienten eingesetzt, die eine Nierentransplantation erhalten. Die Verwendung von Rituximab hat sich in diesem Umfeld nicht als wirksam erwiesen und birgt wie alle Depletionsmittel das Infektionsrisiko. ^{[ Zitat erforderlich ]}

Nebenwirkungen edit ]

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die Tod und Invalidität verursachen können, gehören: ^[29]

Zwei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes starben an einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), nachdem sie mit Rituximab behandelt wurden. PML wird durch die Aktivierung des JC-Virus verursacht, ein allgemeines Virus im Gehirn, das normalerweise latent ist. Die Reaktivierung des JC-Virus führt in der Regel zum Tod oder zu schweren Hirnschäden. ^[33]

Mindestens ein Patient mit rheumatoider Arthritis entwickelte nach Behandlung mit Rituximab PML. ^[34]

Rituximab wurde bei einer chronischen Hepatitis E-Infektion als möglicher Kofaktor berichtet Person mit Lymphom. Hepatitis-E-Infektion ist normalerweise eine akute Infektion, was darauf hindeutet, dass das Arzneimittel in Kombination mit Lymphomen die Immunreaktion des Körpers auf das Virus geschwächt haben könnte. ^[35]

Mechanismen der Wirkung [ edit ]

Rituximab-Mechanismen Handlungs; Die drei wichtigsten unabhängigen Mechanismen sind (1) antikörperabhängige zelluläre Cytotoxizität (ADCC), (2) Komplement-vermittelte Cytotoxizität (CMC) und (3) Apoptose. Das Subset-Panel zeigt eine schematische Ansicht der CD20-Struktur und von Rituximab. ^[36]

Rituximab-Bindung an CD20. Die CD20-Proteine ​​ragen aus der Zellmembran heraus, und Rituximab, der Y-förmige Antikörper, bindet an die CD20-Proteine.

Der Antikörper bindet an das Zelloberflächenprotein CD20. CD20 wird auf B-Zellen, von frühen Prä-B-Zellen bis hin zur späteren Differenzierung, weitgehend exprimiert, fehlt jedoch bei terminal differenzierten Plasmazellen. CD20 wird nicht abgeworfen, moduliert oder verinnerlicht. Obwohl die Funktion von CD20 unbekannt ist, kann es eine Rolle bei der Ca ²⁺ -Einströmung durch die Plasmamembranen spielen, die intrazelluläre Ca ²⁺ -Konzentration aufrechterhalten und die Aktivierung von B-Zellen ermöglichen.

Rituximab neigt dazu, an einer Seite von B-Zellen zu haften, wo CD20 ist, eine Kappe bildet und Proteine ​​auf diese Seite zieht. Das Vorhandensein der Kappe verändert die Wirksamkeit von Natural Killer (NK) -Zellen bei der Zerstörung dieser B-Zellen. Wenn eine NK-Zelle an der Kappe einrastete, hatte sie eine Erfolgsrate von 80% beim Absterben der Zelle. Im Gegensatz dazu wurde der B-Zelle dieses asymmetrische Proteincluster nur zu 40% der Zeit getötet. ^{[37] [38]}

Die folgenden Wirkungen wurden gefunden : ^[39]

Der kombinierte Effekt führt zur Elimination von B-Zellen (einschließlich der krebsartigen Zellen) aus dem Körper, wodurch sich eine neue Population gesunder B-Zellen aus lymphoiden Stammzellen entwickeln kann.

Rituximab bindet an CD20 an die Aminosäuren 170-173 und 182-185, die infolge einer Disulfidbindung zwischen den Aminosäuren 167 und 183 physikalisch nahe beieinander liegen. ^[40]

History [ edit ]

Rituximab wurde von dem Forscher Nabil Hanna und Mitarbeitern bei IDEC Pharmaceuticals unter dem Namen IDEC-C2B8 entwickelt. Das US-Patent für das Medikament wurde 1998 erteilt und ist 2015 abgelaufen. ^[41]

Aufgrund seiner Sicherheit und Wirksamkeit in klinischen Studien ^[42] wurde Rituximab von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen 1997 zur Behandlung von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen, die gegen andere Chemotherapieschemata resistent sind. ^[43] Rituximab ist in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie CHOP allein bei der Behandlung von diffusen großen B-Zell-Lymphomen und vielen anderen B-Zell-Lymphomen überlegen ^[44] Im Jahr 2010 wurde es von der Europäischen Kommission für die Erhaltungstherapie nach der Erstbehandlung des follikulären Lymphoms zugelassen. ^[45]

Rituximab wird derzeit von Biogen und Genentech in den USA gemeinsam mit dem US-amerikanischen Markt vertrieben Hoffmann-La Roche in Kanada und der Europäischen Union, Chugai Pharmaceuticals, Zenyaku Kogyo in Japan und AryoGen im Iran. ^{[ Zitat erforderlich}

. Es steht auf der Liste der Weltgesundheitsorganisation von essentiellen Medikamenten, eine Liste der wichtigsten Medikamente, die in einem grundlegenden Gesundheitssystem benötigt werden ^[46]

Im Jahr 2014 klassifizierte Genentech Rituxan als Spezialarzneimittel, eine Medikamentenklasse, die nur über Spezialdistributoren in den USA erhältlich ist ^[47] Da die Rabatte und Rabatte der Großhändler nicht mehr gelten, zahlen die Krankenhäuser mehr. ^[47]

Ursprünglich für die intravenöse Injektion verfügbar (z über 2,5 Stunden), erhielt es 2016 die EU-Zulassung für eine Formulierung zur subkutanen Injektion von CLL. ^[48]

Patente auf das Medikament sind im Februar 2013 in Europa und in den USA im September 2016 abgelaufen ^[49] Bis November 2018 ^[update] wurden mehrere Biosimilars in ganz Indien, der Europäischen Union, der Schweiz, Japan und Australien zugelassen. ^[49][50]

Research [ ]

Chronische Ermüdung Syndrom [ edit ]

Eine potenzielle Verwendung von Rituximab wurde von zwei norwegischen Ärzten identifiziert, die krebskranke Menschen mit Rituximab behandelten. Zwei Personen hatten auch ein chronisches Ermüdungssyndrom und das CFS verbesserte sich. ^[51] Ab 2017 war diese Verwendung in einigen kleinen klinischen Studien untersucht worden und durchlief einige größere; Es war bis 2017 unklar, ob angesichts der bekannten Nebenwirkungen ein ausreichender Nutzen besteht, sodass Rituximab für CFS eine praktikable Behandlung darstellt. ^[51]

Intrathecal [ ]

Krankheiten, Rituximab könnte intrathekal verabreicht werden, und diese Möglichkeit wird untersucht. ^[52]

Andere Anti-CD20-Monoklonale [ edit ]

Die Wirksamkeit und der Erfolg von Rituximab haben zu anderen In Entwicklung befindliche monoklonale CD20-Antikörper:

• Ocrelizumab, humanisiertes (90% bis 95% menschliches) B-Zell-Depletierungsmittel.
• Ofatumumab (HuMax-CD20) ein vollständig humanes B-Zell-Depletierungsmittel. ^[53]
• . Anti-CD20s der dritten Generation wie Obinutuzumab haben ein glykoengineered Fc-Fragment (Fc) ^[54] mit verstärkter Bindung an Fc-Gamma-Rezeptoren, die die ADCC (antikörperabhängige zelluläre Cytotoxizität) erhöhen. ^[55] Diese Strategie zur Steigerung der Fähigkeit eines monoklonalen Antikörpers Um ADCC zu induzieren, nutzt es die Tatsache, dass das angezeigte Fc-Glycan die Affinität des Antikörpers für Fc-Rezeptoren kontrolliert. ^[56]

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