Glykogen-Synthase - Wikipedia

Glycogen-Synthase ( UDP-Glucose-Glycogen-Glucosyltransferase ) ist ein Schlüsselenzym in der Glykogenese, der Umwandlung von Glucose in Glycogen. Es ist eine Glycosyltransferase (EC 2.4.1.11), die die Reaktion von UDP-Glucose und (1,4- α -D-Glucosyl) _n katalysiert, um UDP und (1, 4- α -D-Glucosyl) _{n + 1} .

Structure [ edit ]

Es wurde viel über den Glykogenabbau geforscht, indem Struktur und Funktion der Glykogenphosphorylase untersucht wurden, dem wichtigsten regulatorischen Enzym für den Glykogenabbau. ^[2] Andererseits ist viel weniger über die Struktur der Glykogensynthase bekannt, des regulatorischen Schlüsselenzyms der Glykogensynthese. Die Kristallstruktur der Glykogensynthase aus Agrobacterium tumefaciens wurde jedoch mit einer Auflösung von 2.3 A bestimmt. ^[3] In ihrer asymmetrischen Form wird Glykogensynthase als Dimer gefunden, dessen Monomere aus zwei Rossmann- Domänen falten. Diese strukturelle Eigenschaft wird unter anderem mit verwandten Enzymen wie der Glykogenphosphorylase und anderen Glycosyltransferasen der GT-B-Superfamilie geteilt. ^[4] Eine neuere Charakterisierung des Saccharomyces cerevisiae (Hefe) -Glycogens Die Synthase-Kristallstruktur zeigt, dass die Dimere tatsächlich zu einem Tetramer interagieren können. Insbesondere werden die Wechselwirkungen zwischen den Untereinheiten durch die α15 / 16-Helix-Paare vermittelt, wodurch Allosteriestellen zwischen Untereinheiten in einer Kombination von Dimeren und aktive Stellen zwischen Untereinheiten in der anderen Kombination von Dimeren gebildet werden. Da die Struktur der eukaryotischen Glykogen-Synthase unter den Spezies hoch konserviert ist, bildet die Glykogen-Synthase wahrscheinlich auch beim Menschen ein Tetramer. ^[5]

Die Glykogen-Synthase kann in zwei allgemeine Proteinfamilien klassifiziert werden. Die erste Familie (GT3), die aus Säugetieren und Hefen stammt, ist etwa 80 kDa, verwendet UDP-Glukose als Zuckerspender und wird durch Phosphorylierung und Ligandenbindung reguliert. ^[6] Die zweite Familie (GT5) stammt aus Bakterien und Pflanzen sind etwa 50 kDA, verwenden ADP-Glucose als Zuckerspender und sind nicht reguliert. ^[7]

Mechanism [ edit ]

Obwohl die katalytischen Mechanismen der Glykogensynthase sind Die Strukturähnlichkeiten der Glykogenphosphorylase an der katalytischen und Substratbindungsstelle sind nicht gut bekannt, was darauf hindeutet, dass der Mechanismus für die Synthese in Glykogensynthase und Glykogenphosphorylase ähnlich ist. ^[3]

Funktion

Glykogen-Synthase katalysiert die Umwandlung der Glucosyl (Glc) -Einheit von Uridindiphosphat-Glucose (UDP-Glc) in Glucose, die über eine α (1 → 4) glycosidische Bindung in Glycogen eingebaut wird. Da Glykogen-Synthase jedoch einen Oligosaccharid-Primer als Glucoseakzeptor benötigt, ist Glykogen-Synthese von Glycogenin de novo erforderlich. ^[5]

In einer kürzlich durchgeführten Studie über transgene Mäuse wurde eine Überexpression von Glycogen-Synthase ^[8] und eine Überexpression von Phosphatase ^[9] führten beide zu überhöhten Glykogenspeichern. Dies legt nahe, dass die Glykogen-Synthase eine wichtige biologische Rolle bei der Regulierung des Glykogen / Glucose-Spiegels spielt und durch Dephosphorylierung aktiviert wird.

Isozyme [ edit ]

Beim Menschen gibt es zwei paraloge Isozyme der Glykogensynthase:

Isozym	Gewebeverteilung	Gen
Glykogen-Synthase 1	Muskel- und andere Gewebe	GYS1 [10]
Glykogen-Synthase 2	Leber	GYS2 [11]

Die Leberenzym-Expression ist auf die Leber beschränkt, während das Muskelenzym weit verbreitet ist. Leberglykogen dient als Speicherpool, um den Blutzuckerspiegel während des Fastens aufrechtzuerhalten, während die Muskelglykogensynthese für die Entsorgung von bis zu 90% der aufgenommenen Glukose verantwortlich ist. Die Rolle des Muskelglykogens dient als Reserve für die Bereitstellung von Energie während Aktivitätsschüben. ^[12]

Inzwischen spielt das Muskelisozym eine wichtige Rolle in der zellulären Antwort auf die langfristige Anpassung an Hypoxie. Insbesondere induziert Hypoxie nur die Expression des Muskelisozyms und nicht des Leberisozyms. Eine muskelspezifische Glykogen-Synthase-Aktivierung kann jedoch zu einer übermäßigen Ansammlung von Glykogen führen, was nach ischämischen Beleidigungen zu Schäden im Herzen und im zentralen Nervensystem führt. ^[13]

Regulation [ edit

Die Reaktion wird durch allosterische Effektoren wie Glucose-6-phosphat (Aktivator) und durch Phosphorylierungsreaktionen (desaktivierend) stark reguliert. Durch die allosterische Glucose-6-Phosphat-Aktivierungswirkung kann die Glykogen-Synthase als Glucose-6-Phosphat-Sensor arbeiten. Die inaktivierende Phosphorylierung wird durch das Hormon Glucagon ausgelöst, das von der Bauchspeicheldrüse als Reaktion auf verringerte Blutzuckerwerte ausgeschieden wird. Das Enzym spaltet auch die Esterbindung zwischen der C1-Position von Glucose und dem Pyrophosphat von UDP selbst.

Die Kontrolle der Glykogensynthase ist ein wichtiger Schritt bei der Regulierung des Glykogenstoffwechsels und der Glucosespeicherung. Die Glykogen-Synthase wird direkt durch die Glykogen-Synthase-Kinase 3 (GSK-3), AMPK, Proteinkinase A (PKA) und Caseinkinase 2 (CK2) reguliert. Jede dieser Proteinkinasen führt zu phosphorylierter und katalytisch inaktiver Glykogensynthase. Die Phosphorylierungsstellen der Glycogensynthase sind nachstehend zusammengefasst.

Für Enzyme der GT3-Familie inaktivieren diese regulatorischen Kinasen die Glykogen-Synthase, indem sie am N-Terminus des 25. Restes und am C-Terminus des 120. Restes phosphoryliert werden. ^[3] Die Glycogen-Synthase wird auch durch die Proteinphosphatase 1 reguliert (PP1), das die Glykogensynthase durch Dephosphorylierung aktiviert. ^[19] PP1 wird von vier Targeting-Untereinheiten, G _M G _{L PTG und R6, auf das Glykogenpellet abzielt. Diese regulatorischen Enzyme werden durch Insulin- und Glucagon-Signalwege reguliert.}

Klinische Bedeutung [ edit ]

Mutationen im GYS1 -Gen stehen im Zusammenhang mit der Glykogen-Speicherkrankheit Typ 0. ^[20] Defekte in der Enge Die Kontrolle der Glukoseaufnahme und -verwendung hängt auch mit Diabetes und Hyperglykämie zusammen. Patienten mit Typ-2-Diabetes zeigen normalerweise niedrige Glykogenspeicherwerte aufgrund von Beeinträchtigungen der Insulin-stimulierten Glykogensynthese und der Unterdrückung der Glykogenolyse. Insulin stimuliert die Glykogen-Synthase durch Inhibierung von Glykogen-Synthase-Kinasen oder / und Aktivieren der Protein-Phosphatase 1 (PP1) unter anderen Mechanismen. ^[19]

Modellorganismen [ edit

Modellorganismen wurden verwendet Untersuchung der GYS2-Funktion. Eine konditionale Knockout-Mauslinie mit dem Namen Gys2 ^{tm1a (KOMP) Wtsi [26][27]} wurde im Rahmen des International Knockout Mouse Consortium-Programms erstellt - ein Mutagenese-Projekt mit hohem Durchsatz, um interessierte Tiermodelle zu erzeugen und zu verbreiten Wissenschaftler - am Wellcome Trust Sanger Institute. ^[28][29][30] Männliche und weibliche Tiere wurden einem standardisierten phänotypischen Screen unterzogen, um die Auswirkungen der Deletion zu bestimmen. ^[24][31] Es wurden 26 Tests durchgeführt und zwei signifikante Phänotypen beschrieben. Homozygote männliche Mutanten zeigten eine beeinträchtigte Glukosetoleranz, wohingegen Frauen eine durch die klinische Chemie bestimmte Abnahme der Glukosespiegel im Blutkreislauf zeigten. ^[24]

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Externe Links [ edit