Selectin - Wikipedia

Die Selectins ( Cluster der Differenzierung 62 oder CD62 ) sind eine Familie von Zelladhäsionsmolekülen (oder CAMs). Alle Selectine sind einkettige Transmembranglycoproteine, die aufgrund eines verwandten Amino-Terminus und einer calciumabhängigen Bindung ähnliche Eigenschaften wie C-Typ-Lectine aufweisen. ^[2] Selectine binden an Zuckereinheiten und werden daher als eine Art Lectin-Zelladhäsion betrachtet Proteine, die Zuckerpolymere binden. ^[3]

Struktur [ edit ]

Alle drei bekannten Mitglieder der Selectin-Familie (L-, E- und P-Selectin) haben eine ähnliche Kassettenstruktur : eine N-terminale, Calcium-abhängige Lektin-Domäne, eine epidermale Wachstumsfaktor (EGF) -ähnliche Domäne, eine variable Anzahl von Konsensus-Wiederholungseinheiten (2, 6 und 9 für L-, E- bzw. P-Selectin ), eine Transmembrandomäne (TM) und einen intrazellulären cytoplasmatischen Schwanz (Cyto). Die Transmembran- und Zytoplasma-Teile sind nicht über die Selectine hinweg konserviert, die für das Targeting auf verschiedene Kompartimente verantwortlich sind. ^[4] Obwohl sie gemeinsame Elemente aufweisen, sind ihre Gewebeverteilung und Bindungskinetik recht unterschiedlich, was ihre unterschiedliche Rolle in verschiedenen pathophysiologischen Prozessen widerspiegelt. [19659007] Es gibt drei Untergruppen von Selectins:

L-Selectin ist das kleinste vaskuläre Selectin, das in allen Granulozyten und Monozyten und in den meisten Lymphozyten exprimiert wird und in den meisten Leukozyten vorkommt. P-Selectin, das größte Selectin, wird in α-Granulaten von Blutplättchen und in Weibel-Palade-Körpern von Endothelzellen gespeichert und an die Zelloberfläche von aktivierten Endothelzellen und Blutplättchen transloziert. E-Selectin wird unter den Ausgangsbedingungen nicht exprimiert, außer in Mikrogefäßen der Haut, sondern wird durch entzündliche Zytokine schnell induziert.

Diese drei Typen haben einen signifikanten Grad an Sequenzhomologie untereinander (außer in den Transmembran- und Zytoplasma-Domänen) und zwischen den Spezies. Die Analyse dieser Homologie hat gezeigt, dass die Lektindomäne, die Zucker bindet, am stärksten konserviert ist, was darauf schließen lässt, dass die drei Selectine ähnliche Zuckerstrukturen binden. Die Zytoplasma- und Transmembrandomänen sind zwischen den Spezies hoch konserviert, jedoch nicht über die Selectine hinweg. Diese Teile der Selectinmoleküle sind dafür verantwortlich, dass sie auf verschiedene Kompartimente abzielen: P-Selectin für sekretorisches Granulat, E-Selectin für die Plasmamembran und L-Selectin für die Spitzen von Mikrofolds auf Leukozyten. ^[4]

Etymology edit ]

Der Name Selectin stammt von den Wörtern "selected" und "Lectins", die eine Art Kohlenhydrat-erkennendes Protein darstellen. ^[6]

Funktion [ edit ]]

Selectine sind am konstitutiven Lymphozyten-Homing und an chronischen und akuten Entzündungsprozessen beteiligt, einschließlich postischämischer Entzündungen in Muskeln, Nieren und Herzen, Hautentzündungen, Atherosklerose, Glomerulonephritis und Lupus erythematosus ^[4] sowie Krebsmetastasen.

Während einer Entzündungsreaktion wird P-Selectin zuerst auf Endothelzellen exprimiert, später E-Selectin. Stimuli wie Histamin und Thrombin bewirken, dass Endothelzellen die sofortige Freisetzung von vorgebildetem P-Selectin aus Weible-Palade-Körpern innerhalb der Zelle mobilisieren. Cytokine wie TNF-alpha stimulieren die Transkription und Translation von E-Selectin und zusätzliche P-Selektion, die für die Verzögerung von mehreren Stunden verantwortlich sind. ^[7]

Wenn der Leukozyten entlang der Blutgefäßwand rollt bindet die distale Lectin-artige Domäne des Selectins an bestimmte Kohlenhydratgruppen, die auf Proteinen (wie PSGL-1) auf dem Leukozyt präsentiert werden, was die Zelle verlangsamt und das Verlassen des Blutgefäßes und den Eintritt in die Infektionsstelle ermöglicht. Die niedrige Affinität von Selectinen ermöglicht die charakteristische "rollende" Wirkung, die Leukozyten während der Leukozytenadhäsionskaskade zugeschrieben wird. ^[2]

Jedes Selectin hat eine Kohlenhydraterkennungsdomäne, die die Bindung an spezifische Glykane vermittelt auf das Anordnen von Zellen. Sie haben bemerkenswert ähnliche Proteinfalten und Kohlenhydratbindungsreste, ^[1] die zu einer Überlappung der Glycane führen, an die sie binden.

Selectine binden an Sialyl-Lewis-X (SLe ^x ), Determinante "NeuAcα2-3Galβ1-4 (Fucα1-3) GlcNAc". SLe ^x per se keinen wirksamen Selectinrezeptor bilden. Stattdessen sind SLe ^x und verwandte sialylierte, fucosylierte Glykane Bestandteile umfangreicherer Bindungsdeterminanten. ^[8]

Der am besten charakterisierte Ligand für die drei Selektine ist P-Selectin-Glycoprotein Ligand-1 (PSGL-1), ein Glycoprotein vom Mucin-Typ, das auf allen weißen Blutkörperchen exprimiert wird.

Neutrophile und Eosinophile binden an E-Selectin. Einer der berichteten Liganden für E-Selectin ist das sialylierte Lewis X-Antigen (SLe ^x ). Eosinophile verwenden wie Neutrophile sialylierte, Protease-resistente Strukturen, um an E-Selectin zu binden, obwohl das Eosinophil auf seiner Oberfläche viel geringere Mengen dieser Strukturen exprimiert. ^[9]

Liganden für P-Selectin Bei Eosinophilen und Neutrophilen handelt es sich um ähnliche sialylierte, Protease-empfindliche, Endo-beta-Galactosidase-resistente Strukturen, die sich deutlich von den für E-Selectin angegebenen unterscheiden und auf unterschiedliche Rollen für P-Selectin und E-Selectin während der Rekrutierung während entzündlicher Reaktionen schließen lassen. 19659025] Bonding-Mechanismen [ edit ]

Selectins haben Gelenkdomänen, die es ihnen ermöglichen, schnelle Konformationsänderungen im Nanosekundenbereich zwischen 'offenen' und 'geschlossenen' Konformationen zu durchlaufen. Scherbeanspruchung des Selectinmoleküls begünstigt die "offene" Konformation. ^[11]

Beim Leukozytenwalzen ermöglicht die "offene" Konformation des Selectins die Bindung an innere Sialyl-Lewis-Moleküle entlang der PSGL-1-Kette, wodurch die Bindungsaffinität insgesamt erhöht wird. Wenn die Selectin-Sialyl-Lewis-Bindung bricht, kann sie mit den anderen Sialyl-Lewis-Molekülen gleiten und neue Bindungen bilden. In der „geschlossenen“ Konformation ist das Selectin jedoch nur in der Lage, an ein Sialyl-Lewis-Molekül zu binden und hat daher die Bindungsaffinität stark reduziert.

Dies führt dazu, dass Selectine ein Haft- und Schlupfbindungsverhalten zeigen - bei niedrigen Scherbeanspruchungen werden ihre Bindungsaffinitäten tatsächlich durch eine Erhöhung der auf die Bindung ausgeübten Zugkraft erhöht, da mehr Selectine die "offene" Konformation bevorzugen. Bei hohen Spannungen sind die Bindungsaffinitäten immer noch reduziert, da die Selectin-Ligand-Bindung immer noch eine normale Slip-Bindung ist. Es wird angenommen, dass diese Schubspannungsschwelle hilft, den richtigen Durchmesser der Blutgefäße auszuwählen, um eine Leukozytenextravasation auszulösen, und sie kann auch dazu beitragen, eine unangemessene Leukozytenaggregation während einer vaskulären Stauung zu verhindern. ^[12]

Rolle bei Krebs edit ]]

Es wird offensichtlich, dass Selectin eine Rolle bei der Entzündung und beim Fortschreiten von Krebs spielen kann. ^[4] Tumorzellen nutzen die Selectin-abhängigen Mechanismen, die Zellbindungsreaktionen und rollende Wechselwirkungen durch Erkennung von Kohlenhydratliganden an Tumorzellen vermitteln, um den Abstand zu erhöhen Organmetastasierung, ^[13][14] die "Leukozyten-Mimikry" zeigt. ^[15]

. Eine Reihe von Studien haben eine erhöhte Expression von Kohlenhydratliganden auf metastatischem Tumor gezeigt, ^[16] erhöhte E-Selectin-Expression auf der Oberfläche von Endothelgefäßen an der Stelle bei Tumormetastasierung, ^[17] und die Fähigkeit von metastatischen Tumorzellen, an Endothelzellen zu rollen und zu haften, was die Rolle von Selectine in der Metastasierung. ^[18] Neben E-Selectin wurde die Rolle von P-Selectin (auf Thrombozyten ausgedrückt) und L-Selectin (auf Leukozyten) bei der Dissemination von Krebs durch die Wechselwirkung mit zirkulierenden Krebszellen angedeutet ein frühes Stadium der Metastasierung. ^[19][20]

Organselektivität [ edit ]

Die Selectine und Selectinliganden bestimmen die Organselektivität der Metastasierung. Mehrere Faktoren können die Saatgut- und Bodentheorie oder das Referenzieren von Metastasen erklären. Insbesondere kann die genetische Regulierung und Aktivierung spezifischer Chemokine, Cytokine und Proteasen die Metastasierung auf ein bevorzugtes Organ ausrichten. In der Tat erfordert die Extravasation zirkulierender Tumorzellen im Wirtsorgan aufeinanderfolgende adhäsive Wechselwirkungen zwischen Endothelzellen und ihren auf den Krebszellen vorhandenen Liganden oder Gegenrezeptoren. Metastasen, die eine hohe Neigung zur Metastasierung in bestimmte Organe zeigen, haften mit höheren Raten an venösen Endothelzellen, die von diesen Zielstellen isoliert wurden. Außerdem dringen sie mit höherer Geschwindigkeit in das Zielgewebe ein und reagieren besser auf parakrine Wachstumsfaktoren, die von der Zielstelle freigesetzt werden.

Typischerweise implizieren die Wechselwirkungen von Krebszellen / Endothelzellen zunächst eine durch Selektin vermittelte anfängliche Anheftung und das Rollen der zirkulierenden Krebszellen auf dem Endothel. Die rollenden Krebszellen werden dann durch lokal freigesetzte Chemokine aktiviert, die an der Oberfläche von Endothelzellen vorhanden sind. Dadurch werden Integrine aus den Krebszellen aktiviert, die eine stärkere Adhäsion an Mitglieder der Ig-CAM-Familie wie ICAM ermöglichen und die Transendothelialmigration und Extravasationsprozesse einleiten. [72]

Der geeignete Satz von Endothelialrezeptoren wird manchmal nicht konstitutiv exprimiert und die Krebszellen müssen ihre Expression auslösen. In diesem Zusammenhang können die Kulturüberstände von Krebszellen die Expression von E-Selectin durch Endothelzellen auslösen, was darauf hindeutet, dass Krebszellen selbst Zytokine wie TNF-α, IL-1β oder INF-γ freisetzen können, für die Endothelzellen direkt aktiviert werden Express-E-Selectin, P-Selectin, ICAM-2 oder VCAM. Andererseits zeigen mehrere Studien weiter, dass Krebszellen die Expression von Endothel-Adhäsionsmolekülen auf indirektere Weise initiieren können.

Da die Adhäsion mehrerer Krebszellen an Endothelium die Anwesenheit von Endothelial-Selectinen sowie Sialyl-Lewis-Kohlenhydraten an Krebszellen erfordert, sind der Expressionsgrad der Selectine an der Gefäßwand und die Anwesenheit des entsprechenden Liganden an Krebszellen bestimmend für ihre Haftung und Extravasation in ein bestimmtes Organ. Das differenzielle Selectin-Expressionsprofil auf Endothel und die spezifischen Wechselwirkungen von Selectinen, die von Endothelzellen potentieller Zielorgane und deren auf Krebszellen exprimierten Liganden exprimiert werden, sind Hauptfaktoren, die der organspezifischen Verteilung von Metastasen zugrunde liegen.

Research [ edit ]

Selectins sind an Projekten zur Behandlung von Osteoporose beteiligt, einer Krankheit, die auftritt, wenn knochenbildende Zellen, die als Osteoblasten bezeichnet werden, zu knapp werden. Osteoblasten entwickeln sich aus Stammzellen, und die Wissenschaftler hoffen, letztendlich Osteoporose behandeln zu können, indem sie dem Knochenmark eines Patienten Stammzellen hinzufügen. Forscher haben einen Weg entwickelt, mit Selectinen Stammzellen, die in das Gefäßsystem eingeführt werden, in das Knochenmark zu lenken. ^[21] E-Selectine werden im Knochenmark konstitutiv exprimiert, und Forscher haben gezeigt, dass das Markieren von Stammzellen mit einem bestimmten Glykoprotein diese verursacht Zellen zum Knochenmark migrieren. Daher können Selectine eines Tages für eine regenerative Therapie bei Osteoporose wesentlich sein. ^[22]

Siehe auch [ edit

Referenzen [ edit

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Externe Links edit