1leonkadende

Bortezomib
	Klinische Daten
Handelsnamen	Velcade von Takeda Oncology, Chemobort von Cytogen Pharma
Synonyme	PS-341
AHFS / Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a607007
Lizenzdaten
Schwangerschaft ; Kategorie	AU : C ; US : D (Hinweis auf Risiko) ;
Routen von ; Verwaltung	Subkutan, IV
ATC-Code
Rechtsstatus
Rechtsstatus	Allgemein: ℞ (nur auf Rezept) ;
Pharmakokinetische Daten
Proteinbindung	83%
Metabolismus	Hepatische, CYP stark involviert
	[(1 R ) - 3-Methyl-1 - ({(2 S ) - 3-Phenyl-2 - [(pyrazin-2-ylcarbonyl) amino Propanoyl} amino) butyl] boronsäure ;
CAS-Nummer
PubChem CID [19459406] IUPHAR / BPS [19659035] DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
PDB-Ligand
ECHA-InfoCard	100.125.601
Formel	C 19 H 25 B N 4 O O O O
Molmasse	384.237 g / mol g · mol -1
3D-Modell (JSmol)
	O = C (N [C@H] (C (= O) N [C@H] (B (O) O) CC (C) Cc1ccccc1) c2nccnc2 ;
	InChI = 1S / C19H25BN4O4 / c1-13 (2) 10-17 (20) ) 28) 24-18 (25) 15 (11-14-6-4-3-5-7-14) 23-19 (26) 16-12-21-8-9-22-16 / h3-9 , 12-13,15,17,27-28H, 10-11H2,1-2H3, (H, 23,26) (H, 24,25) / t15-, 17- / m0 / s1 ; Schlüssel: GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N ; (Verify)

Bortezomib (BAN, INN und USAN; vermarktet als Velcade von Takeda Oncology; Chemobort von Cytogen und Bortecad von Cadila Healthcare) ist ein Krebsmedikament und der erste therapeutische Proteasom-Inhibitor, der beim Menschen eingesetzt wird. Proteasomen sind zelluläre Komplexe, die Proteine abbauen. Bei einigen Krebsarten werden die Proteine, die normalerweise Krebszellen töten, zu schnell abgebaut. Bortezomib unterbricht diesen Prozess und lässt diese Krebszellen die Krebszellen töten. Es ist in den USA und in Europa für die Behandlung eines rezidivierten multiplen Myeloms und Mantelzelllymphoms zugelassen. ^[1]^[2]^[3] Beim multiplen Myelom wurden vollständige klinische Reaktionen bei Patienten mit ansonsten refraktärer oder schnell fortschreitender Krankheit erhalten.

Ursprung und Entwicklung [ edit ]

Bortezomib wurde ursprünglich 1995 bei Myogenics synthetisiert. Das Medikament (PS-341) wurde in einer kleinen klinischen Phase-I-Studie an Patienten mit multiplem Myelom getestet. Es wurde im Oktober 1999 von Millennium Pharmaceuticals zu weiteren klinischen Versuchen gebracht.

Im Mai 2003, sieben Jahre nach der ersten Synthese, wurde Bortezomib (von Millennium Pharmaceuticals Inc. als Velcade vermarktet) in den Vereinigten Staaten von der Food and Drug Administration (FDA) für die Verwendung bei multiplem Myelom zugelassen aus der Phase II-Studie von SUMMIT. ^[4] Bortezomib wurde 2008 von der US-amerikanischen FDA für die Erstbehandlung von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen. ^[5]

Später im August 2014 genehmigte diese Regierung Velcade für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom ^[6] die zuvor auf die Velcade-Therapie angesprochen hatten und mindestens sechs Monate nach Abschluss der vorherigen Behandlung einen Rückfall erlitten hatten.

Pharmacology [ edit ]

Bortezomib gebunden an das Kernteilchen in einem Hefeproteasom. Das Bortezomib-Molekül befindet sich im Zentrum nach Atomtyp (Bor = pink, Kohlenstoff = Cyan, Stickstoff = blau, Sauerstoff = rot) und ist von der lokalen Proteinoberfläche umgeben. Der blaue Fleck ist ein katalytischer Threoninrest, dessen Aktivität durch die Anwesenheit von Bortezomib blockiert wird.

Structure edit

Das Medikament ist ein N-geschütztes Dipeptid und kann als Pyz geschrieben werden -Phe-boroLeu, das für Pyrazinsäure, Phenylalanin und Leucin mit einer Boronsäure anstelle einer Carbonsäure steht.

Mechanismus [ edit ]

Das Boratom in Bortezomib bindet die katalytische Stelle des 26S-Proteasoms ^[7] mit hoher Affinität und Spezifität. In normalen Zellen reguliert das Proteasom die Proteinexpression und -funktion durch den Abbau von Ubiquitylierten Proteinen und befreit die Zelle auch von anormalen oder missgefalteten Proteinen. Klinische und präklinische Daten unterstützen eine Rolle des Proteasoms bei der Aufrechterhaltung des unsterblichen Phänotyps von Myelomzellen, und Zellkultur- und Xenograft-Daten unterstützen eine ähnliche Funktion bei soliden Tumorkrebsarten. Während wahrscheinlich mehrere Mechanismen involviert sind, kann die Proteasom-Hemmung den Abbau pro-apoptotischer Faktoren verhindern, wodurch in neoplastischen Zellen der programmierte Zelltod ausgelöst wird. Kürzlich wurde festgestellt, dass Bortezomib eine rasche und dramatische Veränderung in den Spiegeln der intrazellulären Peptide hervorruft, die vom Proteasom produziert werden. ^[8] Es wurde gezeigt, dass einige intrazelluläre Peptide biologisch aktiv sind und somit die Wirkung von Bortezomib auf den Spiegel von intrazelluläre Peptide können zu den biologischen und / oder Nebenwirkungen des Arzneimittels beitragen.

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik [ edit ]

Nach subkutaner Verabreichung liegen die Plasmaspiegel bei ~ 25-50 nM und dieser Peak wird 1-2 Stunden lang gehalten. Nach intravenöser Injektion liegen die maximalen Plasmaspiegel bei ~ 500 nM, jedoch nur für ~ 5 Minuten, woraufhin die Spiegel rasch abnehmen, wenn sich das Arzneimittel in Geweben verteilt (Volumen der Verteilung beträgt ~ 500 l). ^[9]^[10] Beide Wege liefern gleiche Arzneimittelexpositionen im Allgemeinen vergleichbare therapeutische Wirksamkeit. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9–15 Stunden, und das Medikament wird hauptsächlich durch den Lebermetabolismus entfernt. ^[11]

Die Pharmakodynamik von Bortezomib wird durch Quantifizierung der Proteasom-Hemmung in Patienten bestimmt, die das periphere Blut erhalten Droge.

In Großbritannien empfahl NICE im Oktober 2006 zunächst gegen Velcade, weil seine Kosten bei etwa 18.000 GBP pro Patient lagen und weil von NICE durchgeführte Studien zufolge die Lebenserwartung im Vergleich zur Standardbehandlung nur um sechs Monate verlängert werden konnte ^[12] Das Unternehmen schlug jedoch später eine leistungsabhängige Kostensenkung für das multiple Myelom vor, ^[13] und dies wurde akzeptiert. ^[14]

Unerwünschte Wirkungen [ edit ]

Gastro- Intestinale (GI) -Effekte und Asthenie sind die häufigsten Nebenwirkungen. ^[15] Bortezomib ist bei 30% der Patienten mit peripherer Neuropathie assoziiert, was zu Schmerzen führt. Bei Patienten mit vorbestehender Neuropathie kann dies schlimmer sein. Außerdem kann eine Myelosuppression, die Neutropenie und Thrombozytopenie verursacht, auftreten und dosislimitierend sein. Diese Nebenwirkungen sind jedoch im Vergleich zu Knochenmarkstransplantationen und anderen Behandlungsoptionen für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung gewöhnlich mild. Bortezomib ist mit einer hohen Schindeln-Rate verbunden, ^[16] obwohl prophylaktisches Acyclovir das Risiko dafür verringern kann. ^[17]

Augen-Nebenwirkungen wie Chalazion oder Hordeolum (Stye) können häufiger auftreten bei Frauen und führten zum Absetzen der Behandlung. ^[18] Über akute interstitielle Nephritis wurde ebenfalls berichtet. ^[19]

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Polyphenole aus dem Extrakt von grünem Tee, einschließlich Epigallocatechin-Gallat (EGCG), von denen ein synergistischer Effekt erwartet wurde, verminderte sich stattdessen die Wirksamkeit von Bortezomib in Zellkultur-Experimenten. ^[20]

Therapeutische Wirksamkeit [ edit

In Phase II-Studien (SUMMIT und CREST) wurde die Wirksamkeit von 1,3 mg Bortezomib / m ² (mit oder ohne Dexamethason) (intravenöser Bolus) an den Tagen 1,4,8 und 11 eines 21- Tageszyklus für maximal acht Zyklen in stark p behandelte Patienten mit rezidiviertem / refraktärem multiplem Myelom. ^[21] Die Phase-III-APEX-Studie zeigte die Überlegenheit von Bortezomib 1,3 mg / m ² gegenüber einem Dexamethason-Regime mit hoher Dosis (z. Median TTP 6.2 vs. 3,5 Monate und 1 Jahr Überleben 80% vs. 66%. ^[21]

Experimentelle Anwendung [ edit ]

Bortezomib wurde auf systemischen Lupus erythematosus getestet (SLE). und schienen die Krankheitsaktivität und die Plasmazellzahl zu reduzieren, jedoch fielen 7 von 12 Patienten wegen zum Teil schwerer Nebenwirkungen aus. ^[22] Bortezomib wurde zur Behandlung der durch Antikörper vermittelten Abstoßung transplantierter Nieren untersucht. Eine Studie fand heraus, dass die Verwendung hochdosierter intravenöser Immunglobuline in Kombination mit einem auf Bortezomib basierenden Behandlungsschema nützlich erscheint, insbesondere im Vergleich zu einer historischen Gruppe von Patienten, die mit niedrig dosierten intravenösen Immunglobulinen, Plasmapherese und Rituximab behandelt wurden. [19659110] Siehe auch [ edit ]

Ixazomib, ein Proteasom-Inhibitor, der durch den Mund verabreicht wird.

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