Die Plasmamembran Ca 2+ ATPase ( PMCA ) ist eine Transportprotein in der Plasmamembran von Zellen und Funktionen zur Entfernung von Kalzium (Ca 2+ ) aus der Zelle. Die PMCA-Funktion ist für die Regulierung der Menge an Ca 2+ in allen eukaryotischen Zellen von entscheidender Bedeutung. [1][2] Es gibt einen sehr großen elektrochemischen Transmembran-Gradienten von Ca 2+ der den Eintritt des Ions antreibt in Zellen ist es jedoch sehr wichtig, dass sie niedrige Konzentrationen von Ca 2+ für eine ordnungsgemäße Zellsignalisierung aufrechterhalten. Daher ist es für die Zellen erforderlich, Ionenpumpen einzusetzen, um Ca 2+ zu entfernen. [3] Der PMCA und der Natrium-Calcium-Austauscher (NCX) sind zusammen die Hauptregulatoren von intrazellulärem Ca 2+ Konzentrationen. [2] Da das PMCA Ca 2+ in den extrazellulären Raum transportiert, ist es auch ein wichtiger Regulator der Kalziumkonzentration im extrazellulären Raum. [4]
PMCAs gehören zur Familie der Primäre Ionentransport-ATPasen vom P-Typ, die Aspartylphosphat-Intermediate bilden. [2]
Verschiedene Formen von PMCA werden in verschiedenen Geweben exprimiert, einschließlich des Gehirns. [5]
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The pump wird durch die Hydrolyse von Adenosintriphosphat (ATP) mit einer Stöchiometrie von einem Ca 2+ -Ion angetrieben, das für jedes hydrolysierte ATP-Molekül entfernt wurde. Es bindet fest an Ca 2+ -Ionen (hat eine hohe Affinität mit einem K m m von 100 bis 200 nM), entfernt aber Ca 2+ nicht eine sehr schnelle Rate. [6] Dies steht im Gegensatz zum NCX, der eine geringe Affinität und eine hohe Kapazität aufweist. Somit ist das PMCA wirksam, Ca 2+ zu binden, selbst wenn seine Konzentrationen in der Zelle sehr niedrig sind, und es ist daher geeignet, Ca 2+ auf seinem normalerweise sehr niedrigen Niveau zu halten. [3] Kalzium ist ein wichtiger zweiter Botenstoff, daher müssen die Konzentrationen in den Zellen niedrig gehalten werden, um Rauschen zu vermeiden und die Signalgebung präzise zu halten. [7] Der NCX eignet sich besser für die schnelle Entfernung von Ca 2+ , wie es in Neuronen nach einem Aktionspotential benötigt wird. Somit ergänzen sich die Aktivitäten der beiden Pumpentypen.
Die PMCA funktioniert auf ähnliche Weise wie andere Ionenpumpen vom p-Typ. [3] ATP überträgt ein Phosphat an die PMCA, die ein phosphoryliertes Zwischenprodukt bildet. [3]
Ca 2+ / Calmodulin bindet und aktiviert das PMCA weiter, wodurch die Affinität der Ca 2+ -Bindungsstelle des Proteins 20 bis 30 Mal erhöht wird. [6] Calmodulin erhöht auch die Geschwindigkeit, mit der die Pumpe arbeitet Ca 2+ aus der Zelle extrudiert, möglicherweise bis zum Zehnfachen. [3]
In Hirngewebe wurde postuliert, dass bestimmte Arten von PMCA für die Regulierung der synaptischen Aktivität wichtig sind Da die PMCA an der Regulierung der Kalziummenge in der Zelle an der Synapse beteiligt ist, ist [5] und Ca 2+ an der Freisetzung von synaptischen Vesikeln beteiligt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die PMCA-Aktivität in neuronalen Somata und Dendriten durch Glykolyse moduliert und teilweise angetrieben wird. [8] Vermutlich liegt dies an der Nähe von PMCA zu Glucosetransportern in der Plasmamembran.
Structure [ edit ]
Die Struktur der PMCA ähnelt der der SERCA-Calciumpumpen, die für die Entfernung von Calcium aus dem Zytoplasma in das Lumen des sarkoplasmatischen Retikulums verantwortlich sind [2] Man nimmt an, dass die PMCA-Pumpe 10 Segmente aufweist, die die Plasmamembran kreuzen, wobei sich sowohl die C- als auch die N-Termini an der Innenseite der Zelle befinden. [2] Am C-Terminus befindet sich ein langer "Schwanz" Länge von 70 und 200 Aminosäuren. [2] Man nimmt an, dass dieser Schwanz für die Regulierung der Pumpe verantwortlich ist. [2]
Isoformen [ edit ]
Es gibt vier Isoformen von PMCA, PMCA 1 bis 4 genannt. [5]
Jede Isoform wird von einem anderen Gen kodiert und in verschiedenen Bereichen des Körpers exprimiert. [5] Durch abwechselndes Spleißen der mRNA-Transkripte dieser Gene entstehen verschiedene Subtypen dieser Isoformen. [2] Bisher wurden über 20 Spleißvarianten identifiziert. [2]
Drei PMCA-Isoformen, PMCA1, PMCA2 und PMCA3, kommen im Gehirn in unterschiedlichen Verteilungen vor. [6] PMCA1 ist in allen Geweben des Menschen allgegenwärtig, und ohne es überleben Embryonen nicht. [4] Der Mangel an PMCA4 ist ebenfalls sehr hoch ist in vielen Geweben üblich, ist jedoch überlebensfähig, führt jedoch zu Unfruchtbarkeit bei Männern. [4] Die PMCA-Typen 2 und 3 werden schneller aktiviert und eignen sich daher besser für erregbare Zelltypen wie solche im Nerven- und Muskelgewebe, die große Gewebe aufweisen Zuflüsse von Ca 2+ bei Erregung. [5] PMCA-Typen 1, 2 und 4 wurden in Gliazellen, sogenannten Astrozyten, in Säugetieren gefunden, obwohl bisher angenommen wurde, dass nur der NCX in Glia vorhanden war. [9] Astrozyten helfen, das Ionengleichgewicht im extrazellulären Raum des Gehirns aufrechtzuerhalten.
PMO2-Knock-out führt zu Innenohrproblemen, einschließlich Gehörverlust und Gleichgewichtsstörungen. [10]
PMCA4 existiert in Caveolae. [10] Isoform PMCA4b interagiert mit Stickstoffoxid-Synthase und reduziert sich Synthese von Stickstoffmonoxid durch dieses Enzym. [10]
PMCA-Isoform 4 hat ein Molekulargewicht von 134.683, berechnet aus ihrer Sequenz. [11] Dies stimmt gut mit den Ergebnissen der SDS-Gelelektrophorese überein [12]
Pathology [ edit ]
Wenn die PMCA nicht richtig funktioniert, kann dies zu einer Erkrankung führen. Es wurde gefunden, dass nicht ordnungsgemäß funktionierende PMCA-Proteine mit Zuständen wie sensorineuraler Taubheit, Diabetes und Bluthochdruck in Verbindung stehen. [4]
Bei der Excitotoxizität kommt es zu einem übermäßigen Aktivierungsrisiko des Neurotransmitterglutamats Übermäßiger Zustrom von Ca 2+ in Zellen, kann die Aktivität der PMCA möglicherweise nicht ausreichen, um den überschüssigen Ca 2+ zu entfernen.
In Brustgewebe exprimieren Mamma-Epithelzellen PMCA2, das Kalzium über die apikale Oberfläche der Zellen in die Milch transportiert. Die PMCA2-Expression fällt beim Absetzen ab, was zu einer durch Kalzium induzierten Apoptose und einer Invasion der Brustdrüse führt. Die anhaltende PMCA2-Expression bei bestimmten Brustkrebserkrankungen senkt den Kalziumspiegel in bösartigen Zellen, sodass Apoptose vermieden werden kann. Diese Tumore sind auch in der Regel positiv für das HER2-Protein, neigen dazu, die Lymphknoten einzubeziehen, und sind häufiger bei jungen Frauen, was helfen könnte, ihre schlechtere Prognose im Vergleich zu postmenopausalen Frauen zu erklären. [13]
History [ edit ]
PMCAs wurden erstmals in den 1960er Jahren in den Membranen von roten Blutkörperchen entdeckt. [2] Das Vorhandensein einer ATPase wurde 1961 in den Membranen entdeckt, und 1966 wurde entdeckt, dass diese ATPasen Ca 2+ aus dem Zytosol. [3]
PMCA wurde erstmals 1979 aus Erythrozytenmembranen gereinigt. [14][15]
References [ edit ]
- ^ Jensen, Thomas P .; Buckby, Lucy E .; Empson, Ruth M. (2004). "Expression von Plasmamembran Ca 2+ Mitgliedern der ATPase-Familie und assoziierten synaptischen Proteinen in akuten und kultivierten organotypischen Hippocampus-Schnitten von Ratten". Dev. Brain Res. 152 (2): 129–136. Doi: 10.1016 / j.devbrainres.2004.06.004. PMID 15351500 . 2013-12-25 .
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